Madame Web, Manhattan'da paramedik olarak çalışan Cassandra'nın hikayesini odaklanıyor. Cassandra, sezgisel yeteneklere sahip bir kadındır ve gelecekte gerçekleşecek olayları görmeye başlar. Geçmişiyle ilgili ortaya çıkan gerçeklerle yüzleşirken, kendisi gibi güçlü yeteneklere sahip olan üç kadınla tanışır. Bu üç genç kadın, hayatlarını tehdit eden bir maceradan kurtulmaya çalışırken bir araya gelirler. Eğer başarılı olabilirlerse, ileride farklı süper kahramanlara dönüşebileceklerdir. Film, Cassandra ve diğer karakterlerin güçlü kadınlık hikayelerini, kendi içsel savaşlarını ve birlikte yaşadıkları maceraları detaylı bir şekilde anlatır.
